Krampflösende Wirkung der (-)- und (+)-Isomere von Cannabidiol und ihrer Dimethylheptylhomologe

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Die antikonvulsive Wirkung der (-)- und (+)-Isomere von Cannabidiol und Dimethylheptyl-Cannabidiol wurde mit dem Modell des maximalen elektrokonvulsiven Schocks an Mäusen untersucht. Das Verhältnis der Zeiten für die Extension der Hintergliedmaßen und die Flexion der Vordergliedmaßen wurde als Antikonvulsivitätsindex aufgezeichnet. Alle Cannabinoide waren antikonvulsiv. Sie potenzierten auch die Pentobarbiton-Schlafzeit. Das (+)Isomer war aktiver als das (-)Isomer. Mögliche Wirkungsmechanismen auf Rezeptoren oder Membranen werden diskutiert.

Molekulare Ziele für Cannabidiol und seine synthetischen Analoga: Wirkung auf vanilloide VR1-Rezeptoren und auf die zelluläre Aufnahme und enzymatische Hydrolyse von Anandamid

1. (-)-Cannabidiol (CBD) ist ein nicht-psychotroper Bestandteil von Cannabis mit möglicher therapeutischer Verwendung als entzündungshemmendes Medikament. Über die möglichen molekularen Ziele dieser Verbindung ist wenig bekannt. Es wurde untersucht, ob CBD und einige ihrer Derivate mit dem Vanilloidrezeptor Typ 1 (VR1), dem Rezeptor für Capsaicin, oder mit Proteinen interagieren, die das endogene Cannabinoid Anandamid (AEA) inaktivieren. 2. CBD und sein Enantiomer, (+)-CBD, wurden zusammen mit sieben Analoga, die durch Austausch der C-7-Methylgruppe der CBD mit einer Hydroxymethyl- oder Carboxylfunktion und/oder der C-5′-Pentylgruppe mit einer Di-Methyl-Heptyl-Gruppe (DMH) erhalten wurden, getestet: (a) VR1-vermittelte Erhöhung der zytosolischen Ca(2+)-Konzentrationen in Zellen, die humanes VR1 überexprimieren; (b) [(14)C]-AEA-Aufnahme durch RBL-2H3-Zellen, die durch einen selektiven Membrantransporter erleichtert wird; und (c) [(14)C]-AEA-Hydrolyse durch Rattenhirnmembranen, die durch die Fettsäureamidhydrolase katalysiert wird. 3. Sowohl CBD als auch (+)-CBD, aber nicht die anderen Analoga, stimulierten VR1 mit EC(50)=3,2 – 3,5 microM und mit einer maximalen Wirkung, die in ihrer Wirksamkeit der von Capsaicin ähnlich ist, d.h. 67 – 70% der mit Ionomycin (4 microM) erzielten Wirkung. CBD (10 microM) desensibilisierte VR1 gegenüber der Wirkung von Capsaicin. Die Wirkungen der maximalen Dosen der beiden Verbindungen waren nicht additiv. 4. (+)-5′-DMH-CBD und (+)-7-Hydroxy-5′-DMH-CBD hemmten die [(14)C]-AEA-Aufnahme (IC(50)=10,0 und 7,0 microM); die (-)-Enantiomere waren etwas weniger aktiv (IC(50)=14,0 und 12,5 microM). 5. CBD und (+)-CBD waren ebenfalls aktiv (IC(50)=22,0 und 17,0 microM). CBD (IC(50)=27,5 MikroM), (+)-CBD (IC(50)=63,5 MikroM) und (-)-7-Hydroxy-CBD (IC(50)=34 MikroM), aber nicht die anderen Analoga (IC(50)>100 MikroM), schwach gehemmt [(14)C]-AEA-Hydrolyse. 6. Nur die (+)-Isomere wiesen eine hohe Affinität für CB(1)- und/oder CB(2)-Cannabinoidrezeptoren auf. 7. Diese Befunde deuten darauf hin, dass VR1-Rezeptoren oder erhöhte Spiegel endogener AEA einige der pharmakologischen Wirkungen der CBD und ihrer Analoga vermitteln könnten. Angesichts der leichten Synthese mit hoher Ausbeute und der schwachen Affinität für CB(1)- und CB(2)-Rezeptoren ist (-)-5′-DMH-CBD ein wertvoller Kandidat für weitere Untersuchungen als Inhibitor der AEA-Aufnahme und ein möglicher neuer therapeutischer Wirkstoff.

Periphere, aber nicht zentrale Wirkungen von Cannabidiol-Derivaten: Vermittlung durch CB(1) und nicht identifizierte Rezeptoren

Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Delta(9)-THC) und (-)-Cannabidiol ((-)-CBD) sind Hauptbestandteile der Cannabis sativa-Pflanze mit unterschiedlichen pharmakologischen Profilen: (Delta(9)-THC aktiviert die Cannabinoid-CB(1)- und CB(2)-Rezeptoren und induziert psychoaktive und periphere Effekte. (-)-CBD besitzt keine oder eine sehr schwache Affinität zu diesen Rezeptoren. Wir haben eine Reihe von (+)- und (-)-CBD-Derivaten auf zentrale und periphere Effekte in Mäusen getestet. Keines der (-)-CBD-Derivate war zentral aktiv, aber die meisten hemmten die Darmmotilität. Von den fünf (+)-CBD-Derivaten, alle mit CB(1)-Rezeptor-Affinität, wirkten nur (+)-7-OH-CBD-DMH (DMH=1,1-Dimethylheptyl) zentral, während alle fünf den Stuhlgang blockierten. Die Wirkungen von (+)-CBD-DMH und (+)-7-OH-CBD-DMH wurden durch den CB(1)-Rezeptorantagonisten SR141716 gehemmt. Der CB(2)-Rezeptor-Antagonist SR144528 und der vanilloide TRPV1-Rezeptor-Antagonist Capsazepin hatten keinen Einfluss. Ferner zeigten die (-)-CBD-Derivate (-)-7-COOH-CBD und (-)-7-COOH-CBD-DMH entzündungshemmende Wirkung. Wir vermuten, dass die (+)-CBD-Analoga im Gehirn eine gemischte Agonisten/Antagonisten-Aktivität aufweisen. Zweitens legen (-)-CBD-Analoga, die keine Cannabinoidrezeptor-Affinität aufweisen, aber die Darmmotilität hemmen, die Existenz eines Nicht-CBD(1)-, Nicht-CBD(2)-Rezeptors nahe. Daher sollten solche Analoga als Antidiarrhoika und/oder entzündungshemmende Medikamente weiterentwickelt werden. Wir schlagen vor, das therapeutische Potenzial von (-)- und (+)-CBD-Derivaten für komplexe Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen und Mukoviszidose zu untersuchen.

 Neue Cannabidiol-Derivate: Synthese, Bindung an den Cannabinoid-Rezeptor und Bewertung ihrer entzündungshemmenden Wirkung

Cannabidiol (CBD) und Cannabidioldimethylhephtyl (CBD-DMH) wurden hydriert, um vier verschiedene Epimere zu erhalten. Die neuen Derivate wurden auf ihre Fähigkeit hin untersucht, die Produktion von reaktiven Sauerstoff-Intermediaten (ROI), Stickstoffmonoxid (NO) und Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) durch murine Makrophagen zu modulieren, sowie auf ihre Bindung an den Cannabinoidrezeptor (CB(1)). Überraschenderweise stellten wir fest, dass diese Derivate eine gute Bindung an den CB(1) aufweisen. Darüber hinaus zeigen hydrierte CBD und CBD-DMH eine andere Bioaktivität als ihre ursprünglichen Verbindungen.

Antiinflammatorische Wirkungen des Cannabidiol-Derivats Dimethylheptyl-Cannabidiol – Studien an BV-2-Mikroglia und enzephalitogenen T-Zellen

Hintergrund

Dimethylheptyl-Cannabidiol (DMH-CBD), ein nicht-psychoaktives, synthetisches Derivat des Phytocannabinoids Cannabidiol (CBD), ist Berichten zufolge in RAW-Makrophagen entzündungshemmend. Wir untersuchten hier die Auswirkungen von DMH-CBD auf die Transkriptionsebene in BV-2-Mikrogliazellen sowie auf die Proliferation enzephalitogener T-Zellen.

Methoden

BV-2-Zellen wurden mit DMH-CBD vorbehandelt, gefolgt von einer Stimulation mit dem Endotoxin-Lipopolysaccharid (LPS). Die Expressionsniveaus ausgewählter Gene, die an der Stressregulation und Entzündung beteiligt sind, wurden mittels quantitativer real-time PCR bestimmt. Darüber hinaus wurden MOG35-55-reaktive T-Zellen (TMOG) mit Antigen-präsentierenden Zellen in Gegenwart von DMH-CBD und MOG35-55-Peptid kultiviert, und die Zellproliferation wurde durch Messung der [3H]Thymidineinlagerung bestimmt.

Ergebnisse

Durch die DMH-CBD-Behandlung wurde die mRNA-Expression von LPS-hochregulierten pro-inflammatorischen Genen (Il1b, Il6 und Tnf) in BV-2-Mikrogliazellen dosisabhängig herunterreguliert. Die Expression dieser Gene wurde ebenfalls durch DMH-CBD in unstimulierten Zellen herunterreguliert. Parallel dazu regte DMH-CBD die Expression von Genen, die mit oxidativem Stress und Glutathion-Homöostase in Zusammenhang stehen, wie Trb3, Slc7a11/xCT, Hmox1, Atf4, Chop und p8, sowohl in stimulierten als auch in unstimulierten Mikrogliazellen hochreguliert. Darüber hinaus hemmte DMH-CBD dosisabhängig die MOG35-55-induzierte TMOG-Proliferation.

Schlussfolgerungen

Die Ergebnisse zeigen, dass DMH-CBD ähnliche entzündungshemmende Eigenschaften wie CBD hat. DMH-CBD herunterreguliert die Expression entzündlicher Zytokine und schützt die Mikrogliazellen, indem es eine adaptive zelluläre Antwort gegen Entzündungsstimuli und oxidative Schädigung induziert. Darüber hinaus vermindert DMH-CBD die Proliferation von pathogen aktivierten TMOG-Zellen.

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